Atualmente, a metformina é o medicamento de primeira linha para tratar o diabetes mellitus tipo 2 (DM2), na maioria das diretrizes, sendo usado diariamente por mais de 200 milhões de pacientes. Surpreendentemente, os mecanismos subjacentes à sua ação terapêutica são complexos e ainda não totalmente compreendidos. Evidências iniciais destacaram o fígado como o principal órgão envolvido no efeito da metformina na redução dos níveis de glicose no sangue. No entanto, evidências crescentes apontam para outros locais de ação que também podem ter um papel importante, incluindo o trato gastrointestinal, as comunidades microbianas intestinais e as células imunes residentes nos tecidos. A nível molecular, parece que os mecanismos de ação variam em função da dose de metformina utilizada e da duração do tratamento. Estudos iniciais mostraram que a metformina tem como alvo as mitocôndrias hepáticas; no entanto, a identificação de um novo alvo em baixas concentrações de metformina na superfície do lisossomo pode revelar um novo mecanismo de ação. Com base nos registros de eficácia e segurança no DM2, foi dada atenção ao reaproveitamento da metformina como parte da terapia adjuvante para o tratamento de câncer, doenças relacionadas à idade, doenças inflamatórias e COVID-19. Nesta revisão, destacamos os avanços mais recentes em nossa compreensão dos mecanismos de ação da metformina e discutimos novos usos terapêuticos emergentes em potencial.https://www.nature.com/articles/s41574-023-00833-4